GLP-1 agonistai literatūroje: semaglutide, tirzepatide, cagrilintide, retatrutide

Kas yra GLP-1 agonistai?

GLP-1 (į gliukagoną panašus peptidas-1) yra endogeninis inkretinų šeimos hormonas, kurį po maisto vartojimo išskiria žarnyno L ląstelės. Literatūroje aprašoma, kad jis veikia per GLP-1 receptorių (GLP-1R) ir siejamas su:

• nuo gliukozės priklausoma insulino sekrecija
• gliukagono sekrecijos slopinimas
• skrandžio ištuštėjimo sulėtėjimas
• GLP-1 receptoriaus aktyvavimas centriniuose keliuose (pagumburis, smegenų kamienas)

Endogeninį GLP-1 per kelias minutes skaido fermentas DPP-4. GLP-1 agonistai (GLP-1RA) yra sintetiniai analogai su modifikacijomis, tokiomis kaip aminorūgščių pakaitos ir prie albumino prisijungiančios riebalų rūgšties grandinės prijungimas. Šios modifikacijos didina atsparumą skaidymui ir pailgina pusinės eliminacijos laiką. Naujesni junginiai derina aktyvumą GLP-1 receptoriuje su aktyvumu kituose receptoriuose: GIP, gliukagono ar amilino.

Pagrindiniai paskelbtų tyrimų junginiai

Toliau pateikti procentai yra vidutiniai kūno svorio pokyčiai, palyginti su pradiniu lygiu, kaip paskelbta atitinkamuose atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamuose tyrimuose. Kiekvieno tyrimo populiacija, trukmė ir planas buvo skirtingi, todėl rezultatų tiesiogiai palyginti tarpusavyje negalima.

Semaglutide

• GLP-1 receptoriaus mono-agonistas su prie albumino prisijungiančia riebalų rūgšties grandine; pusinės eliminacijos laikas apie 7 dienas.
• Paskelbtuose tyrimuose, tokiuose kaip 3 fazės STEP 1 tyrimas (1 961 suaugusysis su antsvoriu ar nutukimu, 68 savaitės), vidutinis kūno svorio pokytis buvo −14,9 %, palyginti su −2,4 % vartojant placebą.
• HbA1c ir kiti metaboliniai žymenys keliuose STEP programos tyrimuose registruojami kaip atskiri vertinamieji rodikliai.

Tirzepatide

• Dvigubas GIP ir GLP-1 receptorių agonistas; 39 aminorūgščių peptidas su C20 riebalų rūgšties grandine ir maždaug 5 dienų pusinės eliminacijos laiku.
• 3 fazės SURMOUNT-1 tyrime (2 539 suaugusieji be diabeto, 72 savaitės) vidutinis kūno svorio pokytis, priklausomai nuo tyrimo grupės, svyravo nuo −15,0 % iki −20,9 %, palyginti su −3,1 % vartojant placebą.
• Literatūroje papildomas aktyvumas GIP receptoriuje apibūdinamas kaip pagrindinis bruožas, išskiriantis tirzepatide iš GLP-1 mono-agonistų.

Cagrilintide ir jo derinys su semaglutide

• Cagrilintide yra ilgai veikiantis amilino analogas, veikiantis amilino (AMY) ir kalcitonino (CTR) receptorius. Endogeninis amilinas išsiskiria kartu su insulinu iš kasos beta ląstelių.
• 3 fazės REDEFINE 1 tyrime (3 417 suaugusiųjų su antsvoriu ar nutukimu, 68 savaitės) cagrilintide ir semaglutide derinys buvo susijęs su vidutiniu kūno svorio pokyčiu −20,4 %, palyginti su −14,9 % vartojant vien semaglutide, −11,5 % vartojant vien cagrilintide ir −3,0 % vartojant placebą.
• 3 fazės REDEFINE 2 tyrime, suaugusiesiems su antsvoriu ar nutukimu ir 2 tipo diabetu, vidutinis kūno svorio pokytis buvo −13,7 %, palyginti su −3,4 % vartojant placebą. HbA1c pokytis aprašytas atskirai publikacijoje.
• Peptology kataloge šis derinys prieinamas kaip CS10 (cagrilintide + semaglutide).

Retatrutide

• Trigubas GLP-1, GIP ir gliukagono (GCGR) receptorių agonistas; 39 aminorūgščių peptidas su maždaug 6 dienų pusinės eliminacijos laiku.
• 2 fazės tyrime (338 suaugusieji su nutukimu ar antsvoriu, 48 savaitės) vidutinis kūno svorio pokytis didžiausios tirtos dozės grupėje buvo −24,2 %, palyginti su −2,1 % vartojant placebą.
• Tame tyrime retatrutide buvo lyginamas su placebu, o ne su semaglutide ar tirzepatide. Palyginimai tarp turimų junginių pateikiami metaanalizėse, apimančiose skirtingus tyrimus (netiesioginiai palyginimai), o ne tiesioginio palyginimo tyrimuose.
• 3 fazės TRIUMPH programa vykdoma.

Naujos GLP-1 tyrimų kryptys

• Nepeptidiniai agonistai: mažosios molekulės, tokios kaip orforglipron, tiriamos kaip geriamieji GLP-1 receptoriaus agonistai be peptidinės struktūros; pirmieji 2 fazės duomenys paskelbti 2023 m.
• Daugiaagonistai: po dvigubų (GLP-1/GIP) ir trigubų (GLP-1/GIP/gliukagono) agonistų tiriami deriniai su amilino analogais, tokiais kaip cagrilintide.
• Pailginto atpalaidavimo formuluotės: tiriamos formuluotės, kurios medžiagą išskiria savaites ar mėnesius.

Mechanizmai už metabolizmo ribų

GLP-1 receptorių rasta ir už kasos ribų: širdyje, kraujagyslėse, inkstuose ir centrinėje nervų sistemoje. Dėl šios priežasties GLP-1 signalizacija tiriama ir širdies bei kraujagyslių, inkstų ir neurobiologiniuose tyrimų modeliuose. Daugelyje šių sričių duomenys yra preliminarūs ir nepagrindžia išvadų, viršijančių kiekvieno tyrimo planą.

Išvada

GLP-1 agonistai yra viena iš plačiausiai ištirtų peptidų klasių metabolizmo tyrimuose. Literatūroje aprašoma laipsniška raida: nuo mono-agonisto (semaglutide) iki dvigubo agonisto (tirzepatide), iki derinio su amilino analogu (cagrilintide) ir trigubo agonisto (retatrutide). Kiekviena molekulė tirta skirtingoje programoje, su skirtingomis populiacijomis ir trukmėmis. Todėl paskelbti procentai apibūdina kiekvieną tyrimą atskirai ir nėra molekulių reitingas.

Šiame straipsnyje minimi Peptology produktai skirti išskirtinai laboratoriniams tyrimams ir nėra skirti vartoti žmonėms.

Literatūra

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.